Nástin procesu přípravy výroby léčiva ADC
Podle nejnovějších údajů o celosvětové zátěži rakovinou pro rok 2020, které zveřejnila Mezinárodní agentura pro výzkum rakoviny (IARC) Světové zdravotnické organizace (WHO), se Čína stala skutečnou „rakovinovou zemí“.
V roce 2020 bude na světě 19,29 milionu nových případů rakoviny, z toho 4,57 milionu budou noví pacienti s rakovinou v Číně, přičemž 2,48 milionu mužů a 2,09 milionu žen, což představuje 23,7 % celosvětové zátěže rakovinou, a počet nemocných. počet nových případů rakoviny daleko převyšuje počet nových případů rakoviny ve zbytku světa. V roce 2020 bylo celosvětově hlášeno 9,96 milionu úmrtí na rakovinu, z toho 3.00 miliony úmrtí byly v Číně, přičemž 1,82 milionu mužů a 1,18 milionu žen představuje 30 % celosvětových úmrtí na rakovinu.
Celosvětově se předpokládá, že zátěž rakovinou vzroste v roce 2040 o 50 % ve srovnání s rokem 2020, přičemž počet zbrusu nových případů rakoviny dosáhne téměř 30 milionů v důsledku zvyšujícího se stárnutí populace.
Vzhledem k tak vysokému počtu morbidity a mortality je vývoj účinných protinádorových léků, které mohou zlepšit současnou fázi léčby nádorů a také prodloužit přežití pacientů, naléhavě potřebný a nyní se stal jedním z primárních cílů celosvětových vývojářů nových léků. V posledních desetiletích se cíleným terapiím dostává stále větší pozornosti výzkumníků pro jejich kontrolovanou léčebnou účinnost a bezpečnost. Protilátky, které jsou přirozeně přítomné v imunitním systému těla, a léky protilátek se přirozeně staly jedním z ohnisek výzkumu. Soudě podle celosvětového seznamu prodejů léků v posledních letech se léky spojené s protilátkami vyvíjejí extrémně rychle a vykazují dobré vyhlídky na trhu.
Antibody-coupled drug (ADC) je nový typ vysoce účinného biofarmaka, který spojuje protilátky s biologicky aktivními cytotoxickými zátěžemi malých molekul prostřednictvím linkerů, což je v posledních letech jedna z nejrychleji se rozvíjejících lékových tříd v onkologii a nyní se stala horký směr ve výzkumu a vývoji protinádorových léčiv, který otevírá novou kapitolu v léčbě nádorů.
Mezi nimi protilátky dokážou rozpoznat nádorové antigeny s vysokou specifitou a po intravenózním podání jsou léky distribuovány do nádorových tkání krevním oběhem a vážou se na nádorové povrchové antigeny. Komplexy ADC a antigenů podléhají endocytóze, internalizují cytotoxickou zátěž malých molekul. přenášejí do nádorových buněk, jsou transportovány do lysozomů, aby byly uvolněny ve vysoce účinné a aktivní formě, která indukuje apoptózu rakovinných buněk poškozením DNA nebo inhibicí syntézy mikrotubulů. Vzhledem k dvojím výhodám vysokého cílení léků s monoklonálními protilátkami a vysoké cytotoxicity v nádorových tkáních mohou léky ADC účinně zabíjet a poškozovat nádorové buňky s nižšími nežádoucími účinky než chemoterapeutika a lepší účinnost než tradiční protilátkové léky proti nádorům, což je hotspot výzkumu a vývoje inovativních léčiv pro nádory v posledních letech.
Výrobní proces léků ADC
Proces výroby a přípravy ADC je složitý, podle různé spojovací metody a procesu lze celkový proces zhruba rozdělit do tří kroků: produkce monoklonálních protilátek, produkce cytotoxického léčiva/linkeru a výroba zásobního roztoku a přípravku ADC.
Produkce monoklonálních protilátek: Molekuly protilátek jsou hlavními složkami léků ADC a jejich aktivita je kritická pro účinnost léku. Ve výrobním procesu je nejprve potřeba aktivovat molekulu protilátky. Chemické metody, jako je použití aktivátorů (např. sulfonátů) nebo techniky inženýrství rekombinantních protilátek, se obvykle používají ke spojení specifických funkčních skupin molekuly protilátky s linkery nebo toxiny. Aktivovaná molekula protilátky má vyšší reaktivitu a může se specificky vázat na cílový antigen.
Cytotoxická léčiva/produkce linkeru: Spojení linker-toxin s protilátkou je jedním z klíčových kroků při přípravě léků ADC. Linker je chemická látka, která spojuje protilátku s molekulou toxinu, obvykle sloučeninou s vysokou afinitou, vysokou stabilitou a nízkou toxicitou. Molekula toxinu se používá k usmrcení cílové buňky nebo inhibici jejího růstu. Prostřednictvím přemosťovací role linkeru jsou molekuly protilátky a toxinu spojeny za vzniku aktivní složky léku ADC. Strategie a proces vazebné reakce, které určují klíčové atributy kvality, jako je množství náplně léčiva a způsob distribuce náplně léčiva, přímo souvisí s účinností a bezpečností léčiv ADC. Ideální strategie nebo technologie spojování ADC musí mít následující charakteristiky: A. Chemické vazby nebo skupiny ve vazebné části protilátky a malé molekuly by měly být dostatečně stabilní, aby byla zajištěna jejich stabilita v oběhovém systému; B. Vazební místo nebude interferovat s funkcí protilátky, zejména se specificitou a vysokou afinitou vazby k cílovému antigenu; C. Reakce, která se účastní procesu kondenzace, musí být dostatečně selektivní a reaktivní a současně by mělo být snadné řídit náplň léčiva a distribuci náplně léčiva.
Současné spojovací technologie ADC lze obecně rozdělit do dvou kategorií. Jednou je spojovací technologie (nemístně specifická vazba) zprostředkovaná použitím přirozeně reaktivních aminokyselinových zbytků v sekvenci protilátky (např. aminoskupina postranního řetězce povrchového lysinu a náhradní skupina meziřetězcové disulfidové vazby redukce), který je přijat 13 druhy léků ADC, které jsou v současné době na trhu; Dalším typem spojovací technologie je zavedení reaktivní skupiny do specifického místa protilátky pomocí chemické modifikace, technologie genetického inženýrství nebo enzymové modifikace a poté spojení s malou molekulou toxinu za účelem realizace místně specifické spojovací technologie (cílená vazba). . Tyto techniky zahrnují inzerci cysteinového místa, vložení nepřirozené aminokyseliny, enzymaticky zprostředkovanou a N-glykosylací zprostředkovanou kopulaci a tak dále.
Výroba zásob a přípravků ADC: Posledním krokem při přípravě léků ADC je provedení výroby zásob a přípravku ADC. Purifikační krok odstraňuje nenavázané molekuly protilátky, linkeru a toxinu, stejně jako nečistoty a vedlejší produkty generované během reakčního procesu. Proces čištění obvykle využívá různé chromatografické techniky (např. gelová chromatografie, iontoměničová chromatografie atd.) a filtrační techniky (např. ultrafiltrace, nanofiltrace atd.). Po přečištění se požadovaný lék ADC vyznačuje vysokou čistotou a nízkým obsahem nečistot a může splňovat potřeby klinické léčby.
Jak je vidět z vývojového diagramu výroby a přípravy léčiva ADC, ať už se jedná o přípravu monoklonální protilátky, spojování zátěží nebo výrobu zásobních roztoků ADC a přípravu, všechny musí být doplněny technologií membránové filtrace ( čiření fermentačních bujónů, výměna pufru, penetrace ultrafiltrací a aseptická filtrace atd.).
Guidling Technology je národní high-tech podnik se zaměřením na biofarmaceutika, buněčné kultury, čištění a koncentraci biomedicíny, diagnózy a průmyslových tekutin. Úspěšně jsme vyvinuli odstředivá filtrační zařízení, ultrafiltrační a mikrofiltrační kazety, virový filtr, TFF systém, hloubkový filtr, dutá vlákna atd., která plně splňují aplikační scénáře biofarmaceutik, buněčných kultur a tak dále. Naše membrány a membránové filtry jsou široce používány při zahušťování, extrakci a separaci předfiltrace, mikrofiltrace, ultrafiltrace a nanofiltrace. Naše mnoho produktových řad, od malých laboratorních filtrací na jedno použití po produkční filtrační systémy, testování sterility, fermentace, buněčné kultury a další, splňuje potřeby testování a výroby. Guidling Technology se těší na spolupráci s vámi!